证券代码：002424         证券简称：贵州百灵        公告编号：2020-074

　　贵州百灵企业集团制药股份有限公司

　　关于“糖宁通络”非标制剂研发项目

　　的进展公告

　　本公司及董事会全体成员保证公告内容真实、准确和完整，公告不存在虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏。

　　风险提示:鉴于药物研发项目的复杂性、风险性和不确定性，糖宁通络胶囊研发项目具有周期长、投入较大的情况，各阶段研究均具有风险性，公司将及时履行信息披露义务，请投资者注意投资风险。

　　本研发项目进展不会对公司目前的财务状况和经营产生重大影响。

　　2015年9月14日贵州百灵企业集团制药股份有限公司（以下简称“公司”）与中国人民解放军总医院（以下简称“解放军总医院”）签订了《非标制剂合作协议书》，基于公司“糖宁通络”在治疗2型糖尿病方面的优势，为增加医院制剂特色品种，双方就共同开展“糖宁通络”医院非标制剂研发申报和临床应用工作达成协议。

　　2017年8月30日，公司接到中国人民解放军总医院《关于获准开展糖宁通络胶囊临床试验的函》，由公司与中国人民解放军总医院共同申报的军队医疗机构制剂“糖宁通络胶囊”研发项目经中央军委后勤保障部卫生局批准，下发了《军队医疗机构制剂临床研究批件》。

　　2018年3月12日公司与中国人民解放军总医院签订《“随机、双盲、安慰剂对照研究观察糖宁通络胶囊治疗新诊断的2型糖尿病患者的有效性、安全性”临床试验合同》，双方一致同意,对糖宁通络胶囊进行临床试验, 试验目的是：在未用降糖药治疗的2型糖尿病患者中观察口服糖宁通络胶囊降糖治疗的有效性和安全性。

　　以上相关公告分别详见2015年9月15日、2017年8月31日、2018年3月13日公司指定信息披露媒体《证券时报》、《中国证券报》和巨潮资讯网（http://www.cninfo.com.cn）。

　　2020年8月27日，公司收到中国人民解放军总医院关于《随机、双盲、安慰剂对照研究观察糖宁通络胶囊治疗新诊断的2型糖尿病患者的有效性、安全性临床试验总结报告》。现将相关情况公告如下：

　　试验名称：随机、双盲、安慰剂对照研究观察糖宁通络胶囊治疗新诊断的2型糖尿病患者的有效性、安全性

　　军队制剂批件号：总L2017006

　　申请单位：中国人民解放军总医院

　　试验负责单位：中国人民解放军总医院内分泌科

　　试验目的：评价糖宁通络胶囊在未用降糖药治疗的2 型糖尿病患者中的有效性和安全性

　　试验设计：随机、双盲、安慰剂对照临床试验

　　受试病例数：90例，试验组与对照组例数比例为2：1

　　有效性结果：

　　1、主要疗效评价指标

　　12周糖化血红蛋白（HbA1c）相较基线的变化试验组和对照组比较，两组受试者的治疗前糖化血红蛋白（HbA1c）检测（基线），差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗12周后，两组受试者的糖化血红蛋白（HbA1c）检测水平，组间差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗12周后，两组受试者的糖化血红蛋白（HbA1c）检测水平较基线均有所下降，治疗组下降幅度较大，组间差异有统计学意义（P＜0.05，P=0.0317），试验组-对照组差值的95% 置信区间（CI）：（-0.87，-0.04），上限小于0。

　　治疗12周糖化血红蛋白（HbA1c）相对基线的变化值安慰剂组为-0.50(0.17)，试验组为-0.96(0.11)。去除安慰剂效应后，试验组治疗12周HbA1c降低幅度为0.46。

　　2、次要疗效评价指标

　　（1）空腹血糖

　　试验组和对照组比较，两组受试者的治疗前空腹血糖检测（基线），差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗12周后，两组受试者的空腹血糖检测水平，组间差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗12周后，两组受试者的空腹血糖检测水平较基线均有所下降，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），试验组-对照组差值的95%置信区间（CI）：（-0.31，1.87）。

　　（2）餐后2小时血糖

　　试验组和对照组比较，两组受试者的治疗前餐后2小时血糖检测（基线），差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗12周后，两组受试者的餐后2小时血糖检测水平，组间差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗12周后，两组受试者的餐后2小时血糖检测水平较基线均有所下降，组间差异无统计学意义（P＞0.05），试验组-对照组差值的95%置信区间（CI）：（-2.04，1.45）。

　　（3）胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）

　　试验组和对照组比较，两组受试者的治疗前HOMA-IR 比较（基线），差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗12周后，两组受试者的 HOMA-IR比较，组间差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗12周后，两组受试者的HOMA-IR较基线变化值，组间差异无统计学意义（P＞0.05），试验组-对照组差值的95%置信区间（CI）：（-4.46，2.90）。

　　（4）胰岛β细胞功能指数

　　试验组和对照组比较，两组受试者的治疗前胰岛β细胞功能指数比较（基线），差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗12周后，两组受试者的胰岛β细胞功能指数比较，组间差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗12周后，两组受试者的胰岛β细胞功能指数较基线均有所提高，组间差异无统计学意义（P＞0.05），试验组-对照组差值的95%置信区间（CI）：（-34.38，20.20）。

　　（5）早期胰岛素分泌指数

　　试验组和对照组比较，两组受试者的治疗前早期胰岛素分泌指数比较（基线），差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗12周后，两组受试者的早期胰岛素分泌指数比较，组间差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗12 周后，两组受试者的早期胰岛素分泌指数较基线变化，组间差异无统计学意义（P＞0.05），试验组-对照组差值的95%置信区间（CI）：（-5.56，3.12）。

　　（6）胰岛素曲线下面积

　　试验组和对照组比较，两组受试者的治疗前胰岛素曲线下面积比较（基线），差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗12周后，两组受试者的胰岛素曲线下面积比较，组间差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗12 周后，两组受试者的胰岛素曲线下面积较基线变化，组间差异无统计学意义（P＞0.05），试验组-对照组差值的95%置信区间（CI）：（-0.12，0.35）。

　　（7）C肽曲线下面积

　　试验组和对照组比较，两组受试者的治疗前C肽曲线下面积比较（基线），差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗12周后，两组受试者的C肽曲线下面积比较，组间差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗12 周后，两组受试者的C肽曲线下面积较基线变化，差异有统计学意义（P＜0.05），试验组-对照组差值的95%置信区间（CI）：（0.00，0.27）。

　　安全性结果：

　　试验组和对照组所有病例的生命体征如收缩压/舒张压、脉搏等均未出现与试验药物相关的异常变化。试验组共出现44例次不良事件，对照组共出现18例次不良事件；试验组出现2例次严重不良事件，均与试验药物无关。试验组与对照组的不良事件/严重不良事件发生率组间差异无统计学意义。试验组和对照组所有病例的实验室检测如血、尿常规及肝、肾功能和心电图等安全性检查均未出现与试验药物相关的异常变化。结果显示：同对照组相比，安全性方面均无统计学意义上的差别。

　　结论：

　　本试验在2018年9月—2020年4月间开展，期间受2019-nCoV疫情影响，部分受试者失访、脱落。经研究者及统计专家评估判断后，一致同意有效性结果采用符合方案数据集（PPS），安全性结果采用全分析集（FAS）数据集。

　　根据试验数据结果表明：1、在未经降糖药物治疗的2型糖尿病患者中，糖宁通络胶囊治疗12周，能有效降低糖化血红蛋白（HbA1c）水平，去除安慰剂效应后糖化血红蛋白（HbA1c）降低幅度为0.46%，与《2017年版中国2型糖尿病防治指南》中一线备选降糖药物的降糖幅度相当；2、次要终点中糖宁通络胶囊治疗12周C肽曲线下面积增加，提示对胰岛β细胞功能恢复有一定作用；3、安全性、耐受性良好，无与药物相关的明显不良反应；4、数据管理完善，结果可信。

　　讨论

　　糖尿病（diabetes mellitus，DM）已经成为继肿瘤、心血管疾病之后第3大严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病。据国际糖尿病联盟（IDF）最新调查显示：2015年全球约有4.15亿糖尿病患者，至2040年这一数字将来增至6.42亿，中国形势更为严峻：其患病率已达11.6%，预计到2030年，我国糖尿病患者人数将突破1.297 亿。因此，寻求有效的防控策略尤为迫切，中医药防治糖尿病已有数千年历史，中药具有“多组分-多靶点-多因素-多效应”网络化的作用特点，决定了其在改善糖尿病等复杂性疾病防治方面的独特优势。

　　本研究评价糖宁通络胶囊治疗未曾使用降糖药物的2型糖尿病患者的有效性和安全性，选用糖宁通络胶囊模拟剂作为安慰剂对照，用药12周，在主要疗效评价指标：试验组和对照组比较，两组受试者的治疗前糖化血红蛋白（HbA1c）检测（基线），差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗12周后，两组受试者的糖化血红蛋白（HbA1c）检测水平，组间差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗12周后，两组受试者的糖化血红蛋白（HbA1c）检测水平较基线均有所下降，治疗组下降幅度较大，组间差异有统计学意义（P＜0.05，P=0.0317），试验组-对照组差值的95% （置信区间）CI：（-0.87，-0.04），上限小于0。试验结果表明糖宁通络胶囊治疗2型糖尿病效果显著优于安慰剂。

　　治疗12周糖化血红蛋白（HbA1c）相对基线的变化值安慰剂组为-0.50(0.17)，试验组为-0.96(0.11)。去除安慰剂效应后，试验组治疗12周糖化血红蛋白（HbA1c）降低幅度为0.46%。这一降糖幅度已经与《2017年版中国2型糖尿病防治指南》中所列出的一线备选降糖药物（如糖苷酶抑制剂等）的降糖幅度相当。

　　胰岛β细胞功能的异常和胰岛素抵抗是2型糖尿病发生的重要病理生理机制。其中胰岛β细胞功能障碍是2型糖尿病发生发展的重要因素，新诊断的2型糖尿病患者已有50%胰岛β细胞功能受损，表现在糖负荷后胰岛素和C肽分泌降低。本研究发现，糖宁通络胶囊治疗12周后，糖负荷试验中C肽曲线下面积增加，与安慰剂组比较有显著性差异（P＜0.05），提示糖宁通络胶囊对胰岛β细胞功能有改善作用。以HOMA-IR为指示的胰岛素敏感性在治疗前后未见明显变化。这一现象提示，糖宁通络胶囊具有改善2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的独特作用，其机制值得进一步深入研究。

　　糖宁通络自2014年获得医疗机构制剂批件以来，一直在公司中医糖尿病医院开展临床应用和研究，通过多年的临床观察发现其对糖尿病及糖尿病并发症（如：糖足、糖网、糖肾以及神经病变等）均有显著效果。本次临床研究后，一方面公司将加快糖宁通络在军队系统医疗机构制剂的注册工作，使其尽快完成注册获得文号；另一方面公司将进一步加强与解放军总医院的合作，重点开展糖宁通络对糖尿病并发症治疗作用的相关研究工作，力争填补临床上尚无有效治疗糖尿病引起的继发性疾病药物的空白。公司将本着科学严谨的态度，按照相关法律法规和技术要求，继续做好临床数据的累积，保障该制剂的安全性、有效性、可控性和稳定性，为病患者提供安全有效的药物和治疗方案。

　　糖宁通络是公司在长期保护、收集、整理贵州苗族民间验方基础上，按国家食品药品监督管理局《医疗机构制剂注册管理办法》（局发20号令）的要求开发的苗药制剂，已经获得贵州省（批准文号：糖宁通络胶囊：黔药制字Z20140033、糖宁通络片：黔药制字Z20150074）、湖南省（批准文号：湘药制字Z20160973）和内蒙古自治区（批准文号：内药制字Z20190001）药品监督管理部门审评批准的《医疗机构制剂注册批件》。

　　本次在中国人民解放军总医院（301医院）开展《随机、双盲、安慰剂对照研究观察糖宁通络胶囊治疗新诊断的2型糖尿病患者的有效性、安全性》临床研究证明，糖宁通络不仅对2型糖尿病患者的糖化血红蛋白异常具有很好的治疗作用，降糖幅度与《2017年版中国2型糖尿病防治指南》中的一线备选降糖药物的降糖幅度相当。而且由于12周治疗后患者C肽曲线下面积增加，提示对胰岛β细胞功能恢复有促进作用，并且安全性、耐受性良好，无与药物相关的明显不良反应。本次试验对天然药物治疗2型糖尿病及并发症提供了强有力的临床支持。

　　公司将对该项目的后续进展及时履行信息披露义务。

　　特此公告。

　　贵州百灵企业集团制药股份有限公司

　　董 事 会

　　2020年8月27日

　　证券代码：002424         证券简称：贵州百灵         公告编号：2020-073

　　贵州百灵企业集团制药股份有限公司

　　关于与云南省中医医院

　　签订《技术开发（合作）合同》的公告

　　本公司及董事会全体成员保证信息披露的内容真实、准确、完整，没有虚假记载、误导性陈述或重大遗漏。

　　风险提示：

　　鉴于药物研发的复杂性、风险性和不确定性，各阶段研究均具有风险性，公司将及时履行信息披露义务，请投资者注意投资风险。

　　1.公司的“糖宁通络胶囊”将由云南省中医医院向云南省药品监督管理局申请《云南省医疗机构制剂临床研究批件》及《云南省医疗机构制剂注册批件》，存在不能通过相关审批的可能性风险；

　　2.本合同的履行不会对公司目前经营产生重大影响。

　　贵州百灵企业集团制药股份有限公司（以下简称“公司”或“乙方”）于 2020年 8月 27日与云南省中医医院（以下简称“甲方”）签订《技术开发（合作）合同》（以下简称“合同”）。

　　“糖宁通络胶囊”是公司基于贵州苗药开发的医疗机构制剂，已按《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）（局令第20号）的要求，完成临床研究工作，已经获得贵州省、湖南省和内蒙古自治区《医疗机构制剂注册批件》。

　　双方拟共同合作，参与云南省医疗机构制剂“糖宁通络片”新制剂研发工作，本着风险共担，利益双赢的原则，双方经过平等协商，在真实、充分地表达各自意愿的基础上，根据《中华人民共和国合同法》的规定，达成如下协议，并由双方共同恪守。

　　根据《公司章程》及公司相关制度的规定，以上合同的签署不需要通过公司董事会及股东大会的审议。本合同的签订不构成关联交易，也不构成《上市公司重大资产重组管理办法》规定的重大资产重组。

　　一、交易对方基本情况

　　名称：云南省中医医院

　　法定代表人：温伟波

　　住所：云南省昆明市光华街120号

　　云南省中医医院暨云南中医药大学第一附属医院是云南省唯一的省级中医医院。医院于1994年被评定为三级甲等中医医院，2007年被评为云南省中医名院，2009年被列为云南省中医临床研究基地建设单位，2012年经国家中医药管理局复审再次被评为三级甲等中医医院，是集云南省120家省、州、市、县中医院和相关单位为一体的云南省中医医疗集团总医院。医院有光华和滇池两个院区，实行云南省中医医院、云南中医药大学第一附属医院、云南中医药大学第一临床医学院、云南省中医医疗集团总医院、云南省针灸推拿康复医院、云南省中医皮肤病专科医院六块牌子一套班子的管理运行模式。系国家药物临床试验机构、国家中药现代化科技产业（云南）基地、中药新药GCP中心及国家中医药国际合作基地、中医医院信息化示范单位、中医药文化建设示范单位、中医药标准研究推广基地建设单位、基层常见病多发病中医药适宜技术推广能力建设单位、全国城市社区中医药知识与技能培训示范基地。

　　云南省中医医院与本公司不存在关联关系。

　　二、合同主要内容

　　第一条 本合同合作研究开发项目的要求如下：

　　1、研发目标：甲乙双方按《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）（局令第 20 号）的要求共同开发“糖宁通络片”，申请《云南省医疗机构制剂注册批件》。获批制剂注册批件后的合作方式，另行签订协议规定。按现行法规规定，甲方有权委托第三方进行研发、配制。

　　2、技术内容：

　　（1）乙方派出技术人员，并在甲方或委托配制场所进行医疗机构制剂申报所必须的试验：①进行前期的工艺试验，并整理试验资料以便申报。②拟定制剂质量标准草案及草案详细说明。③生产出三批中试产品进行稳定性试验，出具检验报告。④送药监部门指定的检验机构进行标准复核。⑤组织提供该产品申报资料和原始记录资料。⑥协助甲方实施具体的申报过程。

　　（2）由甲方向云南省药品监督管理局申请《云南省医疗机构制剂临床研究批件》，申报所需资料均由乙方提供；申请批件所需一切费用由乙方承担。

　　（3）获得云南省药品监督管理局临床研究批件后，由甲方按《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）（局令第 20 号）的要求组织开展相应的临床研究，乙方提供临床研究方案，临床研究所需一切费用由乙方承担。

　　（4）上述临床研究结束后，如临床疗效确切，则甲方根据临床研究结果，向云南省药品监督管理局申请《云南省医疗机构制剂注册批件》，申请本批件所需一切费用由乙方承担。

　　（5）该项目按以上阶段目标依次执行，如阶段目标无法达成时，则本合同自动终止。乙方不再追回已投入的所有费用，甲方不再退还乙方已经支付的所有费用，乙方不得向甲方提出任何的赔偿、补偿费用。

　　3、技术方法和路线：按照国家药品监督管理局《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）（局令第 20 号）的相关要求及相关指南要求进行。

　　第二条 合作双方分工承担如下工作：

　　1、甲方的权利与义务：

　　（1）负责向云南省药品监督管理局申报办理《云南省医疗机构制剂临床研究批件》和《云南省医疗机构制剂注册批件》。

　　（2）医疗机构制剂注册批件归甲方所有，甲方依据本协议乙方之授权享有获批制剂相关的权利。

　　（3）获得注册批件后，甲方负责医疗机构制剂“糖宁通络片”的配制和使用。

　　（4）甲方独家拥有该品种在云南省内申请医疗机构制剂和调剂使用的权利，期限在注册批件有效期内。

　　（5）甲方在乙方提供的原辅料包装材料中发现有危害人体健康安全的物质，存在潜在严重后果时，甲方有权终止合作，已经造成的损失由乙方负责。

　　2、乙方的权利与义务：

　　（1）负责提供医疗机构制剂临床研究批件申报所需的研究资料和相关经费，在相关知识产权有效期内授权甲方依据本协议之约定无偿使用糖宁通络片相关知识产权。

　　（2）乙方保证所提供的申报医疗机构制剂临床研究批件研究资料的真实性和完整性，否则承担相应所有责任。

　　（3）乙方承担申报医疗机构制剂注册批件所需的费用。若获得临床研究批件，乙方应对甲方开展临床研究提供经费支持，并由乙方完成临床研究报告，直到最终完成制剂注册批件申报。具体事宜双方另行签署协议。

　　（4）负责对甲方技术人员进行技术培训，派技术人员到甲方委托生产现场指导制备糖宁通络片样品和三批申报生产样品。

　　第三条 双方确定：

　　1、乙方在研发期间提供的原辅料、包装材料等所有生产所需的材料必须符合法定质量标准。直接接触制剂的包装材料必须从持有药品包装注册证的企业购入符合药用标准的包装材料，乙方按其法定质量标准检验合格后方可交付甲方，同时提交原辅料和包装材料供应商的资质证明文件、检验报告书、发票复印件等。

　　2、获得医疗机构制剂注册批件后，甲方负责云南省医保品种的申报工作，乙方按医保要求协助提供申报所需材料。

　　3、乙方需提供糖宁通络片的原辅料、包装材料成本、加工制造成本和检验费用等数据，以供甲方进行成本核算。

　　4、在获得注册批件后，由乙方向甲方提供“糖宁通络片”生产所需的原辅料、包装材料等所有材料，相关价格另行签订合同约定。

　　第四条  乙方应确保本项目涉及的知识产权不侵犯任何第三方的合法权益。如发生第三方指控本项目技术侵权，由乙方承担相应法律责任，并为由此对甲方造成的损害承担赔偿责任。甲方应严格按照本协议之约定使用糖宁通络片相关知识产权，不得用于本协议合同目的之外的任何目的，未经乙方书面同意不得授权任何第三方使用。

　　第五条  在本合同履行中，甲方理解糖宁通络片目前在研究开发中存在的风险，如在临床研究中发生的与研究相关的不良事件，乙方应配合甲方采取必要措施保证受试者的安全，由此而发生的治疗费及相关补偿费用等由乙方承担，如造成甲方的损失，乙方应同时承担相应的赔偿责任，但前述事宜系因甲方原因所致的，乙方不承担任何责任，甲方应负责自行解决，如因此给乙方造成损失的，甲方应负责赔偿。

　　第六条 合作双方确定，因履行本合同所产生的研究开发成果及其相关知识产权权利及具体相关利益的分配办法如下：

　　1、乙方拥有糖宁通络片的专利权，授权甲方使用不再另外收费。

　　2、由双方共同署名，按照国家、省、市等各种课题经费申请类别申请的各种研究基金，获得的经费不计入本合同约定的经费中。

　　3、 双方共同完成的有关技术成果和奖励等，原则上以双方的贡献度为依据，由双方友好协商署名顺序。

　　4、 在糖宁通络片目前已确定适应症范围内所产生的知识产权，如处方优化、有效物质筛选等，由双方共有；在新发现的临床适应症范围内所产生的知识产权，如处方优化、有效物质筛选等，根据实际研究情况，由发现的一方所有。

　　三、对本公司的影响

　　“糖宁通络胶囊”是公司基于贵州苗药开发的医疗机构制剂，已按《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）（局令第20号）的要求，完成临床研究工作，已经获得贵州省、湖南省和内蒙古自治区《医疗机构制剂注册批件》。

　　本次公司与云南省中医医院共同参与医疗机构制剂“糖宁通络片”项目的研究和开发，将进一步扩大糖宁通络胶囊适用的医疗机构范围，为公司增加新的利润增长点，提高公司的竞争力和持续盈利能力，对公司的战略布局起到积极作用。

　　合同的履行对公司短期财务状况、经营成果不会产生较大影响。

　　四、备查文件

　　1、《技术开发（合作）合同》。

　　特此公告。

　　贵州百灵企业集团制药股份有限公司

　　董 事 会

　　2020年8月27日