证券代码：002424 证券简称：贵州百灵 公告编号：2015-024

　贵州百灵企业集团制药股份有限公司

　关于控股股东股权解押的公告

　本公司及董事会全体成员保证公告内容真实、准确和完整，公告不存在虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏。

　贵州百灵企业集团制药股份有限公司（以下简称“本公司”）接到控股股东姜伟先生通知：

　其于2014年3月10日质押给华泰证券股份有限公司的本公司18,500,000股股份（占姜伟先生所持本公司股份的7.46%，占本公司总股本470,400,000股的3.93%） 已于 2015年3月10日办理了解除质押登记手续。

　截止目前，姜伟先生持有的本公司股份共计 248,019,200 股，其中质押股份数额为 156,220,000股（占姜伟先生所持本公司股份的62.99%，占本公司总股本 470,400,000 股的 33.21%）。

　特此公告。

　贵州百灵企业集团制药股份有限公司

　董 事 会

　2015年3月11日

　证券代码：002424 证券简称：贵州百灵 公告编号：2015-025

　贵州百灵企业集团制药股份有限公司关于签订《合作建设“现代苗药创新技术研究院”

　协议书》的公告

　本公司及董事会全体成员保证信息披露的内容真实、准确和完整，没有虚假记载、误导性陈述或重大遗漏。

　一、协议签署概况

　1、在贵州省委省政府大力发展新医药大健康和新技术产业政策的引领下，在贵州省经济与信息化委员会的支持和协调下，为在贵州省内能打造一个具有国内一流、国际领先的药物研发技术平台，贵州百灵企业集团制药股份有限公司（以下简称“公司”或“丙方”）近日与四川大学和贵州大学三方就合作建设“现代苗药创新技术研究院”（以下简称：研究院）事项达成协议，协议各方本着平等、互利、共赢的原则，谋求建立战略合作伙伴关系，在真实、充分地表达各自意愿的基础上，根据国家的有关法律法规，签署了《合作建设“现代苗药创新技术研究院”协议书》（以下简称“协议”）。

　2、根据《公司章程》及公司相关制度的规定，本合同的签署不需要通过公司董事会及股东大会的审议。

　3、本协议不构成关联交易，也不构成重大资产重组。

　二、协议各方

　甲方：四川大学（以下简称“甲方”）

　注册地址：成都市一环路南一段24号

　法定代表人：谢和平

　甲方委托生物治疗国家重点实验室为本协议“甲方”的具体实施主体，承担并履行归属甲方的权利与义务，并将“研究院”作为生物治疗国家重点实验室的分中心。

　生物治疗国家重点实验室依托四川大学，实验室于2005年3月经科技部批准建设，于2007年12月经科技部验收正式成立。同时实验室也是教育部“985工程”I类科技创新平台，四川大学交叉学科研究中心。现有肿瘤生物治疗实验室、分子遗传实验室、组织工程和干细胞实验室、分子病理实验室、胃肠多肽实验室、感染性疾病实验室、神经生物学实验室、心血管疾病实验室、信号传导实验实验室、基因工程小鼠中心、国家新药安全性评价中心（GLP中心）、国家新药临床试验基地(GCP)等十余个实验室和研究中心。

　乙方：贵州大学（以下简称“乙方”）

　注册地址： 贵州省贵阳市花溪区

　法定代表人：郑强

　丙方：贵州百灵企业集团制药股份有限公司

　注册地址： 贵州省安顺经济技术开发区西航大道

　法定代表人：姜伟

　三、协议主要内容

　（一）合作目的

　1、促进贵州省苗药/民族药创新技术进步、产品升级评价，提升贵州在全国医药行业的核心竞争力，推动贵州省民族医药事业发展。

　2、推进科技成果向现实生产力的转换，加强贵州省医药科研、教学、生产领域的合作；

　3、密切加强产学研合作方式的结合，为贵州省医药行业培养高素质、应用型的苗药/民族药工程技术人才，开辟更广的就业渠道和提供实践实习基地。

　（二）合作内容

　1、按国家三级实验室的标准合作筹建“现代苗药创新技术研究院”实体（依托合作三方共建的非独立法人科研机构）。在现有“贵州省民族药（中药）口服制剂工程研究中心”的基础上，力争一年内建立“现代苗药创新技术国家地方联合工程研究中心”，并在此基础上力争三年内建立“现代苗药创新技术国家工程研究中心”。

　2、合作开展运用现代制药技术，围绕以苗药为主但不仅限于苗药的中药/民族药等传统医药产品为基础的创新药物、给药途径、生物治疗、药品标准、植物化学、功能性食品和药材规范化种植等方面进行研究。

　3、根据市场需要对贵州省现有特色、优势苗药及其它药品进行二次开发，提高药品标准和临床疗效，提升产品的市场竞争力。

　4、针对药品生产实际中存在的技术问题，诸如优化工艺、提高质量标准、节能减排等方面，进行协同攻关，不断提升制药行业的技术创新能力和水平。

　5、合作方联合申请国家、省、市科技项目和产业化项目，积极争取各方面的资金支持和政策扶持。

　6、为贵州省苗药行业和大健康产业决策提供技术咨询、项目论证、政策解读以及药品、保健食品注册申报等方面的服务，组织新药临床试验研究和申请中药品种保护等服务。

　7、合作开展学习和培训，促进学习和交流，提高合作双方科研人员的能力和素质。

　（三）合作建设步骤

　合作的建设周期分为如下两个阶段：

　1、以贵州大学花溪南校区第七教学楼“贵州百灵企业集团制药股份有限公司国家级企业技术中心”为基础作为“研究院”运营场所。并将丙方已经获得的“贵州省民族药（中药）口服制剂工程研究中心”、“贵州省民族药（中药）复方制剂工程技术研究中心”、“全国博士后科研工作站”和“院士工作站”并入“研究院”合并运行。

　2、根据发展进度和需要，积极争取国家及省政府资金支持，在贵安新区选址建设“现代苗药创新技术国家工程技术研究中心暨现代苗药创新技术研究院”。如若按要求需要注册为独立法人机构，另行签订协议。

　（四）合作方式

　1、“研究院”成立后设立“贵州省现代苗药科技创新基金”， 基金将申请从贵州省经信委“省工业和信息化专项资金”中安排。同时建立《贵州省现代苗药科技创新基金管理办法》（另行制定），并根据“研究院”运行情况匹配资金。

　2、“研究院”建立专家委员会负责解决重大技术问题及招标项目的评估，专家委员会人员由具备优秀专业知识或在学术界享有较高声誉的专家或学者组成。

　3、合作各方为“研究院”提供的实验仪器设备的所有权归提供方所有。

　4、合作各方在“研究院”的工作人员人事及隶属关系不变。

　5、“研究院”设立管理委员会负责日常事务及科技基金的管理，管理委员会由5人组成：

　主任（院长）1人：由丙方选派人员担任；

　副主任（副院长）3人：由合作方选派担任；

　首席科学家（专家委员会主任）1人：由乙方选派人员担任。

　6、“研究院”对各方进入“研究院”的实验人员及实验项目实行统一管理，做到有序、合理安排实验进度。如果在实验项目的实施时间上发生冲突，应优先安排合作项目，非合作项目按所需使用设备的所有权归属来确定实施时间的先后。

　（五）合作方的权利与义务

　1、甲方权利与义务

　① 委托生物治疗国家重点实验室为本协议“甲方”的具体实施主体，承担并履行归属甲方的权利与义务，并将“研究院”作为生物治疗国家重点实验室的分中心。

　② 负责对“研究院”科研创新技术和能力提升工作，为“研究院”主要创新技术提供方；

　③ 负责对“研究院”专家委员会立项项目的最终考核评估权；

　④ 负责提供信息咨询服务和高科技人才培训服务；

　⑤ 享有“研究院”科研项目的优先承接权和分配权；

　2、乙方权利与义务

　① 负责“研究院”供水、供电、排污、外部环境卫生等后勤保障及安全保卫工作；

　② 负责“研究院”与行政辖区内各政府职能部门的沟通、协调工作；

　③ 享有利用“研究院”平台并参照相关规定，为贵州省医药行业培养高级人才的权利；

　④ 享有对“研究院”组织研究或申报的科研项目优先参与权；

　⑤ 享有对进入“研究院”实习/工作的实习生/毕业生优先安排权；

　3、丙方权利与义务

　① 为“研究院”法人实施主体。负责“研究院”的正常运行，包括但不限于建设经费、项目研究经费和日常运转费用等；

　② 负责“研究院”的日常管理、项目实施、进度安排等工作；

　③ 负责组织专家委员会对进驻课题组的项目进行考核评估；

　④ 负责发布项目招募的相关信息，并组织专家委员会对竞聘专家团队进行考核；

　⑤ 负责为外来开展课题项目工作的人员（包括甲方人员）提供必要的办公、交通及生活条件，根据实际情况可配备协助工作的有关人员，负责组织协调等；

　⑥ 享有获得“研究院”成果转让的优先受让权；

　（六）合作期限

　1、合作期限为十年，不因合作一方的主要负责人的变更而变化。合作期限届满时，合作方经协商可以重新签订合作协议。协商不一致时，终止合作关系，并办理有关清理手续。

　2、在合作期限内，任何一方单方面提出提前解除本合作时，应给予其它两方一定的经济补偿。

　四、协议签订对公司的影响

　本协议的签署能充分发挥合作各方的优势资源，更好地结合科研院所、高等院校和企业在产、学、研、用方面的资源，增强公司在药物研发方面的核心竞争力，积极探索校企合作协同创新的新模式新机制，促进自主技术创新，促进科技成果转化，加快公司高层次人才的培养，满足公司人才储备的需求，进一步巩固并提升公司核心竞争力，符合公司未来发展战略。

　五、风险提示

　本次签署的合作协议的履行情况、效果与后续的深化合作有关，对公司经营业绩的影响暂无法估计，不会影响公司的业务独立性，短期不会对公司的业绩产生重大影响。敬请投资者理性投资，注意投资风险。

　特此公告。

　贵州百灵企业集团制药股份有限公司

　董 事 会

　2015年3月11日

　证券代码 ：002424 证券简称：贵州百灵 公告编号：2015-026

　贵州百灵企业集团制药股份有限公司

　关于表柔比星脂质体研究项目的进展公告

　本公司董事会及全体董事保证本公告内容不存在任何虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏，并对其内容的真实性、准确性和完整性承

　担个别及连带责任。

　风险提示

　鉴于新药研制的复杂性、风险性和不确定性，表柔比星脂质体项目研制具有周期长、投入较大的情况，各阶段研究均具有风险性，公司将及时履行信息披露义务，请投资者注意投资风险。

　1、表柔比星也称表阿霉素，其粉针剂目前广泛运用于临床中使用，属于抗生素类抗肿瘤药。本研发项目是将表柔比星制作成表柔比星脂质体的研究。

　2、表柔比星脂质体项目现处在临床前研究阶段，存在临床前研究结果不能向国家食品药品监督管理总局申请或不能按期向国家食品药品监督管理总局申请药品注册申报工作的可能性风险；

　3、表柔比星脂质体项目存在通过药品注册申报形式审查后在技术审评阶段过程中中止的可能性风险；

　4、表柔比星脂质体项目存在新药审批的过程中临床试验不能通过及临床实验周期较长的可能性风险，该项目的临床研究将根据批准后的临床实验方案进行，该研究将分为多个阶段，公司将及时对周期时间进行信息披露，每个阶段均存在风险性和重大的不确定性；

　5、表柔比星脂质体项目存在不能获得《新药证书》和《药品生产批件》的可能性风险。

　项目短期内对公司业绩不会有实质影响，请广大投资者注意投资风险。

　贵州百灵企业集团制药股份有限公司（以下简称“公司”）于2014年3月26日与江西本草天工科技有限责任公司（中药固体制剂制造技术国家工程研究中心）（以下简称：本草天工）签订《技术开发（合作）合同》，合同合作双方将共同参与“化药5类新药表柔比星脂质体（暂定名）”开发项目的研究开发。近期公司与本草天工就“化药5类新药表柔比星脂质体”项目召开了第一次研究进展总结会议，现将相关情况公告如下：

　一、前期研发工作双方合作情况

　表柔比星也称表阿霉素，其粉针剂目前广泛运用于临床中使用，属于抗生素类抗肿瘤药。脂质体系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体。脂质体具有靶向性和淋巴定向性、缓释作用、降低药物毒性、提高稳定性等特点。

　表柔比星脂质体是按化药1类新药审评、按化药5类新药申报的品种，所以其申报难度并不低于化药1类新药。公司与本草天工签署合同以来，双方一直保持着密切的联系，实验过程及进度双方均保持沟通，合作氛围良好。本次研究进度总结会议上双方对今后的工作进行了充分的讨论和部署，最终形成了统一意见。

　二、表柔比星脂质体成药性实验总结

　截至2015年2月底，中药固体制剂制造技术国家工程研究中心对表柔比星脂质体进行了药物制剂、体内药效学及适应症选择、急性毒性和最大耐受量、药代动力学等成药性评价研究实验，具体情况如下：

　1、表柔比星脂质体性质表征

　①通过采用马尔文ZS90动态光散射激光粒度仪和电镜检测结果表明：制得的表柔比星脂质体平均粒径为91.18nm，多分散系数为0.106，表明脂质体分布较窄，符合质量要求。且电镜与激光粒度仪检定结果相符。

　②通过制备的表柔比星脂质体中表阿霉素含量为1.78mg/ml，包封率为99.92%，均符合要求。

　③脂质体以混悬液状态4℃放置6个月后，表现出良好药物稳定性，粒径及包封率均为发生明显改变。

　2、主要药效学研究及适应症的选择

　通过建立人Bel-7402肝癌、A549肺癌、HT-29结肠癌、HL-69白血病裸鼠皮下移植瘤模型，检测瘤重、相对增殖率、外周血细胞、脾脏和胸腺指数，结果显示：

　①表柔比星脂质体高剂量组（20mg/kg）、中剂量组（15mg/kg）、低剂量组（7.5mg/kg）三个剂量组均具有较强的抗肿瘤作用，其中高剂量对上述四种肿瘤的抑瘤率均超过60%。

　②与市售相同剂量组表柔比星粉针剂比较，其药效更强，同时对胸腺、肝脏以及血细胞的影响未见增加。提示具有明显的成药性优势。

　③通过对结肠癌验证试验显示，中剂量组的抑瘤率就已经达到70%以上，优于其它肿瘤的抑瘤率，建议可选择结肠癌直肠癌为临床适应症方向。

　3、小鼠急性毒性和最大耐受量

　通过急性毒性试验结果表明：表柔比星脂质体LD50和最大耐受量均大于市售表柔比星粉针剂，急性毒性并未增加。

　4、药物代谢初步研究

　通过市售表柔比星粉针剂与表柔比星脂质体在体内的药动学特征进行实验，结果表明：

　①脂质体单次静注给药后，在大鼠体内的滞留时间显著延长，提示脂质体长循环工艺是成功的，且单剂量给药间隔3天是合理的。

　②从药时曲线可见，脂质体在体内能够逐步释药，具有较好的释药特征，并能够保持脂质体在特内较好的稳定性，克服了脂质体研发过程中在药动学上常见的体内破裂不稳定的问题，提示该包封工艺可行。

　③在保证了长循环和稳定性的基础上，脂质体的生物利用度也随之显著提高，提示相比市售表柔比星粉针剂可降低给药剂量，减少副作用。

　三、会议总结

　1、表柔比星脂质体长循环工艺可行；脂质体呈球形或类球形，粒径约为100nm；表柔比星含量稳定、包封率高；药物稳定性良好。

　2、表柔比星脂质体在体内和市售表柔比星粉针剂比较，半衰期延长，体内分布发生变化，AUC（药时曲线下面积）增加778倍。制成脂质体后能显著提高表柔比星在肝癌、肺癌、结肠癌、白血病肿瘤组织中的分布，抑瘤率显著增加。特别是在结肠组织和肿瘤组织中分布加大最为明显，中剂量组（15mg/kg）抑瘤率从33.38%（粉针）提高到71.5%（脂质体）。

　3、合作双方同意将表柔比星脂质体暂定为用于治疗结肠直肠癌和预防其切除术后的复发作为本研发项目的【适应症】和优先的成药及临床研究方向。

　四、后期计划

　1、中试生产、质量标准和长期稳定性考察；

　2、主要药效学研究；

　3、长期毒理研究；

　4、药代学研究；

　5、新药申报资料起草。

　特此公告。

　贵州百灵企业集团制药股份有限公司董事会

　2015年3月11日